【会员风采】声学共振技术赋能难溶性药物早期制剂研发

新药研发进程中，大量新药候选物或活性药物成分（API）水溶性较差，会明显限制药物的吸收、生物利用度和生物性能。通过将结晶药物以分子水平分散于高分子载体中，破坏药物晶体有序晶格结构，形成稳定的无定形固体分散体（ASD），是改善这一问题的成熟策略。

制备ASD的常规方法伴随着不同的短板显现，针对单次用量极少以及在有机溶剂中溶解性差的化合物，各研究员持续研发新的工艺手段，以高效解决这一难题。

Merck团队发表在《International Journal of Pharmaceutics》的研究，提出将声学共振技术应用于ASD制备中，针对性解决早期ASD制剂筛选的现实痛点，为难溶药的处方快速评估提供全新技术路径。

【声学共振技术如何实现ASD制备？】

工艺路线：将制备原料粉末（包括结晶原料药、高分子载体，增塑剂、表面活性剂等）直接加入小玻璃瓶，密封后放入加热模块。将粉末体系加热至高分子玻璃化转变温度或原料药熔点以上，制备过程无需搅拌桨、螺杆等内置剪切部件作用，仅依靠整场声学低频共振即可实现体系内部高效熔融混合。整个处理过程仅需1560min，冷却后即可直接获得玻璃态的无定形固体分散体。

核心设备—声学共振混合仪。精工锐意科技（河南）有限公司自研声学共振混合仪是基于低频机械共振+微观声流耦合的场驱动混合技术，设备通过激励系统产生低频（50-70 Hz）、高加速度（最高100g）的共振声场，使混合腔体内粉体体系获得全域同步的动能激励，形成双重耦合作用，高效实现混合目的。

【声学共振技术制备ASD技术优势体现在哪？】

• 极低原料药消耗：传统热熔挤出单次实验消耗十几克API，而声学共振熔融仅需要毫克级原料药即可完成一组ASD处方制备，完全适配新药早期样品稀缺的现状。

• 无溶剂工艺，适用范围广：全程不使用有机溶剂，规避喷雾干燥的溶剂残留、防爆、溶剂筛选难题；尤其适合那些在有机溶剂中溶解度很差，喷雾干燥无法处理的候选药物；可兼容绝大多数ASD常用高分子、增塑剂与表面活性剂。

• 高通量并行筛选，高效开展处方变量考察：定制化高通量加热模块支持多组样品同步运行，可以平行评估不同实验变量组合，非常适合DOE实验设计，大幅缩短制剂筛选周期。

• ASD理化性能可完全对标成熟工艺：文中研究采用了多种BCS Ⅱ/Ⅳ类模型药物开展系统性验证。多组结果证实药物以分子态均匀分散于高分子基质中，且具有良好的储存稳定性，完全对标成熟工艺药物样品。（更多体内体外药物理化数据参见原文）

• 衔接后期工艺开发，打通研发链路：通过声学共振熔融快速筛选得到的最优高分子-助剂‑载药组合，可直接作为大规模制备工艺的前期预实验结果，指导后续放大工艺参数设置，实现从早期发现到工艺开发的技术快速衔接。

【声学共振技术在医药行业应用前景】

ASD制剂开发的最大瓶颈往往不在于商业化大生产，而在于新药早期的高通量处方筛选。声学共振熔融技术的应用填补了毫克级别、无溶剂、高通量ASD筛选的技术空白，在制药全链条拥有广阔落地空间。

1. 新药发现阶段制剂评估：针对合成产量稀少的BCS Ⅱ/Ⅳ候选分子，快速评估制备ASD的可行性，筛选高分子与助剂组合，预判溶解度提升潜力，辅助候选分子取舍。

2. 临床前样品制备：产物简单研磨处理后，即可供给大鼠、小鼠药代动力学、毒理试验，快速获得体内生物利用度数据，效率更上新台阶。

3. 热熔挤出前期预筛选工具：替代传统挤出机做大量前期变量摸索，节约昂贵原料药，降低设备调试工作量。

4. 平台化拓展更多制药场景：共振声学混合本身属于多功能制剂平台，除ASD制备之外，文献也提及该技术还可用于纳米混悬制备、共晶合成、粉末配方混合等多种制剂研发场景。

结语：声学共振技术正在重塑难溶性药物早期制剂开发范式，以微量、高通量、无溶剂的优势，让大量因溶解度短板险些被淘汰的潜力候选分子获得继续推进的机会，为创新药研发降本提速。

文章来源：Guo Z, Boyce C, Rhodes T, et al. A novel method for preparing stabilized amorphous solid dispersion drug formulations using acoustic fusion[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2020, 592: 120026. DOI: 10. 1016/ j. ijpharm. 2020. 120026.

本文由精工锐意供稿

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